隨著對成藥性質(zhì)的研究不斷積累和組合化學(xué)的不斷發(fā)展，人們逐漸認識到在先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段，通過對其進行結(jié)構(gòu)修飾的過程中引入基團或亞結(jié)構(gòu)，可提高化合物與靶標(biāo)的親和性和選擇性。同時，引入親脂性基團可增加脂溶性，引入HBD/HBA可增加水溶性和氫鍵結(jié)合力。這些結(jié)構(gòu)修飾顯著增加了先導(dǎo)化合物的M、lgP和HBD/HBA，導(dǎo)致優(yōu)選化合物不符合 Lipinski 五規(guī)則，從而理論上可能不具備良好的成藥性質(zhì)。因此，在1999年，Teague等人提出了用于篩選具有進一步優(yōu)化潛力的先導(dǎo)化合物庫的理化性質(zhì)，這些性質(zhì)與 Lipinski 五規(guī)則有所不同。他們認為一個良好的類先導(dǎo)化合物應(yīng)具備以下兩個特征：100＜M＜350和1＜lgP＜3。
基于片段篩選是快速發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的重要策略之一。2003年，Congreve等人對片段化合物庫中不同的化合物進行了分析研究，并提出了構(gòu)建片段化合物庫的篩選標(biāo)準，即類先導(dǎo)化合物三規(guī)則（Rule of three）：M≤300，HBD≤3，HBA≤3，ClgP＜3，可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目＜3，極性表面積≤60。